妇产科遗传中心项目介绍

1.外周血染色体核型

【临床应用简述】

染色体核型分析是在细胞遗传学水平进行染色体数目、形态结构分析，筛查由染色体异常引起的疾病。本中心提供的“外周血染色体核型”为常规400带核型，检测分辨率为10MB左右，“高分辨外周血染色体核型”为550带，检测分辨率为5-8MB。

【临床适应症】

婚前检查、不孕不育、辅助生殖前、自然流产、不良生育史、儿童发育迟缓、第二性征异常者、性情异常者、异常家族史、接触过有害物质者（放射性物质、化学药物、病毒等）、白血病及其它肿瘤患者。

【检测方法】

细胞培养法G显带

2. 流产物/胎儿组织染色体微阵列（CMA）分析

【临床应用简述】

自然流产的胚胎中染色体异常占50%-60%，以早孕期的自然流产为甚。其中染色体数目异常占80%以上，5Mb以上的微缺失/重复等染色体结构异常也占到5%以上；反复流产的夫妇一方或双方染色体异常发生率是普通人群的15倍；中晚孕期的各类畸形除了染色体非整倍体外，也有相当一部分是5Mb以下的微小缺失/重复综合征导致。

流产物/胎儿组织的芯片检测可以提高对样本染色体异常的诊断率，对于减少其他不必要的检测或治疗具有非常重要的临床意义，为再生育指导提供依。

【临床适应症】

胚胎停育、自然流产、稽留流产、胎儿多发畸形等

【检测方法】

使用SNP芯片，能够检出23对染色体非整倍体、三倍体、单亲二倍体、10Mb以上杂合性缺失（LOH）、2Mb以上微小片段重复 、1Mb以上微小片段缺失。

3. 扩展性携带者筛查

【临床应用简述】

通过基因检测手段评估健康人群是否携带某些隐性遗传病的致病基因。其目的在于帮助受检者明确他们的后代患所检测疾病的风险，为其生育计划提供指导，预防出生缺陷发生。

【临床适应症】

婚前检查；辅助生殖前；血缘相近的夫妻。

【检测方法】

目标区域捕获-高通量测序技术。使用一套寡核苷酸探针捕获基因组DNA中的目标区域，通过进行高通量测序和生物信息学分析获取目标区域的基因变异信息，对147个基因11781个常见变异相关的155种常见单基因隐形遗传病进行检测，快速准确地检出致病/疑似致病变异。

4. FMR1基因检测

【临床应用简述】

FMR1基因突变主要导致脆性X综合征。脆性X综合征会导致新生儿重度智力障碍、自闭症、生活无法自理，目前无有效的治疗措施。其中正常女性携带率为1/200-1/500，是一种X染色体连锁遗传病。母亲如果为携带型，会有50%的几率传给宝宝，并且宝宝有可能为脆性X综合征。

【临床适应症】

婚前检查；家族中有不明原因智力障碍、自闭症患者的人群；家族中有卵巢早衰、早期停经患者的人群；家族中有不明原因运动失调、震颤症、肌无力、卵巢储备功能下降患者的人群。

【检测方法】

PCR和Southern blot方法检测FMR1基因中CGG重复数目。

5. 不孕不育基因检测

【临床应用简述】

据《中国不孕不育现状调研报告》显示，中国不孕不育症发病率占总人口的15%，全国不孕不育患者已超过5000万。世界卫生组织预测，不孕不育将成为仅次于肿瘤和心脑血管的第三大疾病。婚后未避孕、有正常性生活、同居2年而未受孕者，称为不孕症。婚后未避孕而从未妊娠者称为原发性不孕，曾有过妊娠（包括足月妊娠、早产、流产、葡萄胎等）而后来没有避孕的情况下连续2年不孕者称为继发不孕。根据不孕患者的性别，可分为男性不育与女性不孕。

不孕的原因繁多，包括遗传因素和非遗传因素。

男性不育常见原因：（1）精子生成异常；（2）受精途径异常。

女性不孕常见原因：（1）卵子生成异常；（2）受精途径异常。

男女双方引起因素：（1）发生概率无关性别，染色体数目和结构异常；（2）性别畸形。除了常规的检测如女性妇科检测、排卵功能检测、B超检测及男性的精液等，二代测序技术可以使多个基因变异一次性被检测到。

【临床适应症】

婚前检测；原发闭经、月经不调，伴有发育异常人群；复发性流产人群；畸形胎儿生育史人群；排卵障碍人群；智力障碍、脑瘫儿及其他遗传性疾病家族史人群；男性精子异常人群；反复种植失败人群；出生缺陷婚前、胚胎植入前、产前、新生儿筛查人群。

【检测方法】

高通量测序检测女性不孕相关的129个基因和男性不育相关的146个基因。

6. 家系验证

【临床应用简述】

对遗传病家系进行突变位点验证和家系其他成员共分离分析，是产前基因诊断和植入基因产前诊断成功的必要步骤。

【临床适应症】

已经检出明确可能致病/致病变异的家系。

【检测方法】

PCR方法和Sanger法测序分析或其他基因分型技术。

7. 产前羊水/绒毛低深度全基因组测序（CNV-seq）分析

【临床应用简述】

据临床统计，在染色体畸变导致的出生缺陷中，多达一半的罪魁祸首是致病性基因组拷贝数变异（pCNV）。大规模前瞻性临床研究成果显示，与核型相比，CNV-seq的染色体异常检出率提高了54.6%（由1.8%提升至2.8%），而核型分析漏诊率高达36%。2019年4月，《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》公开发表，指出基因组拷贝数变异测序（CNV-seq）可以作为一线产前诊断技术。

基因组拷贝数变异测序（CNV-seq）分析可以帮助出生缺陷防控，可有效预防遗传病患儿出生。

【临床适应症】

1. 预产期年龄超过35周岁的高龄产妇；

2. 产前筛查高风险的孕妇；

3. 胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的孕妇，如产前超声异常等；

4. 有染色体病遗传病家族史的孕妇；

5. 有不良孕产史，如流产、死胎或曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的孕妇；

6. 孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷物质的孕妇；

7. 夫妇一方为染色体结构重排携带者；

8. 中、晚孕期无法进行羊水细胞培养的需要行产前诊断排除染色体异常的孕妇；

9. 有其他染色体病产前诊断指征或需求的孕妇。

【检测方法】

CNV-seq基于二代测序平台对羊水样本中的胎儿DNA进行低深度全基因组测序，并将测序结果与人类参考基因组进行比对，通过生物信息学分析，可以发现胎儿可能存在的致病性基因组拷贝数变异。

使用CNV-seq技术，能够检出1）常染色体（1-22）、性染色体（XY）非整倍体；2）常染色体（1-22）、性染色体（XY）非整倍体嵌合型，嵌合率>30%；3）常染色体（1-22）、性染色体（XY）上的缺失（大小>1M），重复（大小>2M）；4）常染色体（1-22））、性染色体（XY）上的缺失（大小>5M），重复（大小>5M）的嵌合型，嵌合率>30%。

8. 外周血染色体微阵列（CMA）分析

【临床应用简述】

拷贝数变异（copy number variation，CNV）可导致很多人类疾病，包括神经发育性疾病以及先天性异常（如先天性心脏病）。这些CNV可能来自父母遗传，也可能为新发变异，并有一定机会遗传给下一代。

外周血的芯片检测可以帮助疑似染色体异常患者明确病因，为生育指导提供依据。

【临床适应症】

先天性异常（如先天性心脏病、先天畸形、智力障碍、发育迟缓等表现）的疑似染色体异常患者。

【检测方法】

使用SNP芯片，能够检出23对染色体非整倍体、三倍体、单亲二倍体、10Mb以上杂合性缺失（LOH）、2Mb以上微小片段重复 、1Mb以上微小片段缺失。

9. 全外显子组测序

【临床应用简述】

外显子组是人类基因组的所有蛋白编码区，占整个人类基因组的1-2％。绝大多数已知与疾病相关的DNA序列水平的变异都发生在外显子或其调控区域。临床全外显子组检测技术是一种新型的基因组分析方法，通过高通量测序+目标区域捕获技术进行基因检测，测序范围为人类的全外显子组，解读范围为OMIM数据库中已经明确的与受检者疾病相关的基因，是当今揭示遗传性疾病致病原因较常用的策略方法之一。

【临床适应症】

本检测项目适用于单基因遗传病患者或有单基因遗传病家族史的人群。

【检测方法】

通过特制的芯片捕获基因组中外显子区域的DNA序列，并进行集中测序分析，可检测外显子区（不包括启动子区等非编码区）及外显子相邻20bp的内含子区中的点突变、小的缺失插入突变（20bp以内）以及外显子水平的缺失重复变异。

10. 指定基因/表型测序

【临床应用简述】

单基因遗传病是指单个致病基因引起的遗传病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律。“指定基因/表型测序”检测项目是采用高通量测序+目标区域捕获技术进行基因检测，其检测范围为人类的全外显子组，可指定分析的表型及基因范围为OMIM数据中已经明确的疾病或基因，针对表型正常但有单基因遗传病家族史/生育史的受检者进行检测，其解读范围仅限①受检者提供的先证者表型/疾病相关的基因，或②受检者所指定的基因中的致病变异情况。

【临床适应症】

表型正常但有单基因遗传病家族史/生育史的人群。

【检测方法】

采用全外显子芯片进行检测，所送检指定基因或相关表型涉及的基因的外显子区（不包括启动子区等非编码区）及外显子相邻20bp的内含子区中的点突变、小的缺失插入突变（25bp以内）以及外显子水平的缺失重复变异。

11. 产前全外显子测序

【临床应用简述】

全外显子组测序（WES）技术因其检测疾病范围广、检测性价比高等优势，被广泛应用于科研及临床领域，尤其是在复杂的遗传病诊断方向，已逐渐成为一种不可或缺的技术。在产前诊断领域，随着从染色体病到基因组病再到单基因病不断深入的临床检测需求，产前全外同样具有广阔的发展前景，近年来国内外众多 WES 辅助产前胎儿遗传病诊断的高水平研究表明，产前全外阳性率可达 10~57%。如 2019 年《柳叶刀》连发两篇产前全外的临床研究，一致强调对胎儿超声结构异常且通过其他检测技术又不能进行诊断的情况下，推荐使用 WES 技术。

【临床适应症】

1. 超声显示胎儿存在单器官严重畸形或多发畸形，提示可能为单基因遗传病，但常规核型和/或CMA检测为阴性；

2. 夫妻双方有先天畸形胎儿（未行遗传学诊断）或具有病因不明的复发性流产/死产等不良孕产史，本次妊娠有相似表型但核型和/或CMA阴性。

【检测方法】

通过特制的芯片捕获基因组中外显子区域的DNA序列，并进行集中测序分析，可检测胎儿外显子区（不包括启动子区等非编码区）及外显子相邻20bp的内含子区中的点突变、小的缺失插入突变（20bp以内）以及外显子水平的缺失重复变异。

12. 乳腺癌/卵巢癌“21基因”检测

【临床应用简述】

乳腺癌是一种在女性中发病率较高的恶性肿瘤，约有5-10%的乳腺癌患者为家族性或遗传性癌。卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均较高，严重危害女性生殖及身体健康，约10-15%的卵巢癌患者为家族性或遗传性癌。由于卵巢癌一般在晚期被诊断，因此治疗难度较大，如果可以在早期诊断并接受有效治疗，将大大提高五年生存率。乳腺癌与卵巢癌均与遗传基因的突变有关，多种基因变异可能导致乳腺癌与卵巢癌的发病风险增加。因此，对具有乳腺癌或卵巢癌家族史的高危人群进行基因检测，有利于提早进行疾病预防和干预。

【临床适应症】

乳腺癌/卵巢癌患者或具有乳腺癌/卵巢癌家族史的潜在风险人群。

【检测方法】

检测采用目标区域捕获和二代高通量测序技术对送检样本DNA水平（包括点突变，小片段缺失和插入，拷贝数变异（胚系））进行检测。

13. 全外显子测序数据重分析

【临床应用简述】

全外显子测序（WES）数据的解读非常复杂，相关疾病的致病突变的鉴定仍然是一个持续的挑战，同时变异分类也是一个动态过程。阴性结果可能是由于技术方面的限制（包括非编码区和动态突变、覆盖度不够完整、单亲二倍体、大片段插入缺失、染色体重排、以及拷贝数变异）、基因与疾病之间的关联还不明确、表观遗传原因、多基因疾病或非遗传因素（毒素、缺氧、早产）、新发现的基因与疾病的关系、拷贝数变异，或是患者的表型没有充分理解与利用等原因导致。已有部分研究表明重新分析数据可以增加10%-36%左右的额外阳性率。因此，对WES数据进行重分析可能产生积极结果，为患者及家系明确病因提供新的途径。

【临床适应症】

1、由于新致病基因的发现，对之前有大致诊断 (但不明确) 的患者样本；

2、对于未诊断或阴性的患者，之后出现新症状的患者样本或有再生育计划的父母样本、历史样本 (6-12个月以上)；

3、最初的外显子组测序报告结果未能解释所有异常表型的数据样本。

【检测方法】

对患者提供的全外显子组测序原始数据流程进行改善并再分析。